Заболевания, обусловленные структурными аномалиями хромосом.
Кхромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3—5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мертворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.
Аномалии числа хромосом
Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом;
синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;
синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;
синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме.
Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом
синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);
полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;
полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
синдром Кляйнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.
Болезни, причиной которых является полиплоидия, триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.
Нарушения структуры хромосом
Транслокации— обменные перестройки между негомологичными хромосомами.
Делеции — потери участка хромосомы. Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).
Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.
Дупликации — удвоения участка хромосомы.
Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.
Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
Спиноцеребеллярная атаксия — Некоторые типы этой болезни, обуславливается увеличением тринуклеотидных GAG повторов в генах, распологающихся в хромосомах.
Классификация наследственных болезней.
Наследственные заболевания следует отличать от наследственной предраспололженности. Наследственные заболевания проявляются всегда, вне зависимости от условий среды и их причиной является генная или хромосомная мутация. О наследственной предрасположенности говорят тогда, когда для возникновения заболевания помимо генетических причин необходимо определенное экзогенное воздействие. Заболеваниями с наследственной предрасположенностью считают практически все ревматические болезни, а также подагру и сахарный диабет.
Наследственные заболевания и врожденная патология
Наследственные заболевания следует отличать от врожденных.
Врожденные заболевания — это те заболевания, которые имеют место при рождении, т.е. сформировались во внутриутробном периоде. Однако причиной этих заболеваний является не мутация, а другие причины (воздействие токсинов, ионизирующего излучения на организм матери во время беременности, перенесенные инфекционные заболевания во время беременности).
Наследственные заболевания в большинстве случаев являются врожденными, но некоторые из них проявляются в дестком, юношеском или даже зрелом возрасте.
Классификация наследственных болезней.
В зависимости от уровня поражения генетической информации выделяют генные и хромосомные болезни.
Генные болезни делятся на:
1. Моногенные. Мутация произошла в одном единственном гене. Следствием этой мутации является отсутствие или качественное изменение продукта экспресии гена — белка (чаще всего фермента). Для выявления такого рода патологии широко применяется биохимический метод изучения наследственности. К моногенным наследственным заболеваниям относят все генетически обусловленные болезни обмена веществ.
2. Полигенные. Сочетание нескольких генов, ответственных за один и тот же признак может привести к возникновению заболевания. Однако для проявления такого заболевания необходим определенные толчок, которым чаще всего является неблагоприятное воздействие факторов внешней среды. Именно о полигенных наследственных заболеваниях часто говорят как о заболеваниях с наследственной предрасположенностью.
Все генные болезни наследуются из поколения в поколение.
Хромосомные болезни могут быть следствием:
1. Изменения числа хромосом (полиплоидии, анеуплоидии). Такие заболевания не могут наследоваться.
2. Изменения строения хромосом (инверсии, транслокации, дупликации). Такие заболевания наследуются, но только с перекомбинацией.
Хромосомные болезни в зависимости от поражения тех или иных клеток делят на:
1. Полные формы — генетические перестройки имеют место в половых клетках — во всех клетках зародыша аномальное число хромосом или их строение.
2.Мозаичные формы. Генетически половые клетки нормальные — поломка происходит во время дробления зиготы. Как следствие, часть клеток зародыша имеет нормальный набор хромосом, а другая часть — измененный количественно или качественно.
Основные группы наследственных заболеваний, причины и механизмы возникновения:
Синдро?м Да?уна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия, см. также плоидность). Существует ещё две формы данного синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %.
Синдром получил название в честь английского врача Джона Дауна (John Down), впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.
Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна».
Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.
Эпидемиология
Синдром Дауна не является редкой патологией — в среднем наблюдается один случай на 700 родов; в данный момент, из-за пренатальной диагностики, частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до 1 к 1100. У мальчиков и у девочек аномалия встречается с одинаковой частотой.
Частота рождений детей с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000.
Возраст матери влияет на шансы зачатия ребенка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24, вероятность этого 1 к 1562, если матери от 35 до 39, то 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома.
Патофизиология
Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомой (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).
Трисомия— это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме.
Синдром Дауна и сходные хромосомные аномалии чаще встречаются у детей, рождённых немолодыми женщинами. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимому, она как-то связана с возрастом яйцеклеток матери.
Трисомия происходит из-за того, что во время мейоза хромосомы не расходятся. При слиянии с гаметой противоположного пола у эмбриона образуется 47 хромосом, а не 46, как без трисомии.
Трисомия 21-й хромосомы в 95 % случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, и в 88 % случаев из-за нерасхождения материнских гамет и в 8 % — мужских.
Мозаицизм
Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (гамет), в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется «мозаичный синдром Дауна» (46, XX/47, XX, 21). Данная форма синдрома является, как правило, более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики.
По данному типу синдром появляется в 1—2 % случаев.